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Sindrome Linfoproliferativa Cronica

La sindrome linfoproliferativa cronica o leucemia linfatica cronica (LLC) è una neoplasia ematologica caratterizzata nel 98% dei casi, dalla proliferazione e accumulo nel sangue, midollo e tessuti linfatici, di piccoli linfociti di origine B-linfocitaria, apparentemente maturi ma scarsamente proliferanti, funzionalmente incompetenti e con prolungata sopravvivenza. La diagnosi di LLC si basa sul riscontro di una

  • linfocitosi periferica superiore a 10.000/mm3
  • infiltrazione linfoide midollare superiore al 30

Ne consegue che l’emogramma, la biopsia midollare (eventualmente integrata dalla biopsia ossea) e lo studio immunologico sono le indagini di laboratorio essenziali per formulare la diagnosi. Recentemente lo studio delle alterazioni citogenetiche e molecolari ha permesso di identificare all’interno della LLC-B sottogruppi a differente prognosi. La modalità di presentazione e il decorso clinico della LLC-B sono piuttosto variabili. In circa il 25-30% dei casi non sono riscontrabili sintomi clinici né segni obiettivi: in tali casi la diagnosi viene posta casualmente in corso di accertamenti laboratoristici; in un numero ridotto, ma non trascurabile di casi, la malattia esordisce con i sintomi e i segni dello scompenso mieloide quali: anemia e/o piastrinopenia o addirittura con un quadro di anemia emolitica autoimmune. L’esordio più tipico è quello caratterizzato dall’aumento volumetrico dei linfonodi di tutte le stazioni linfoghiandolari superficiali, pure frequenti sono l’epatomegalia e la splenomegalia. Per un’impostazione razionale della terapia della LLC-B bisogna tenere conto di alcuni parametri fondamentali che sono ; l’età del paziente, lo stadio della malattia e l’attività della malattia la quale può essere indolente o più aggressiva. Nei pazienti con malattia limitata e indolente, soprattutto se anziani, è prassi comune non intraprendere alcun trattamento fino a progressione evidente della malattia.
Il primo farmaco utilizzato nel trattamento della LLC-B, da solo o in associazione con Prednisone, è stato il Clorambucil che riesce a contenere la malattia nel 77% dei casi senza tuttavia incidere in modo significativo sulla durata della sopravvivenza. Lo scenario terapeutico si è notevolmente modificato con l’introduzione nei primi anni 90 degli analoghi delle purine, tra cui la Fludarabina. I risultati di un largo studio randomizzato che comparava la fludarabina vs clorambucil mostrarono una più elevata percentuale di risposte, una maggiore durata di tale risposte e una migliore sopravvivenza libera da progressione nei pazienti trattati con l’analogo purinico. Più recentemente la fludarabina è stata utilizzata in combinazione con la Ciclofosfamide ottenendo un potenziamento dell’efficacia dei farmaci in associazione in termini di percentuali di risposte. Per tale motivo la combinazione di fludarabina e ciclofosfamide costituisce ad oggi il “gold standard” per il trattamento della leucemia linfatica cronica. In pazienti giovani, con LLC a prognosi sfavorevole e in stadio avanzato, è giustificato l’impiego di protocolli chemioterapici altamente citotossici, finalizzati all’eradicazione della malattia. In quest’ottica trova indicazione, in pazienti selezionati, il trapianto di midollo osseo allogenico e autologo dopo opportuno “purging”.

Rituximab

E’ un anticorpo monoclonale chimerico umanizzato che riconosce la molecola di transmembrana CD20 espressa dai linfociti B normali e neoplastici. Questo ne determina automaticamente il razionale d’impiego nei disordini linfoproliferativi. La bassa densità dell’espressione di CD20 nella LLC-B, la presenza di una elevata massa tumorale che favorisce una rapida clearance dell’anticorpo monoclonale e la presenza di elevati livelli di CD55 e CD59 che svolgono un ruolo di inibitori del complemento sulla superficie cellulare sono fattori negativi per una risposta terapeutica al rituximab. Il tentativo di superare questo ostacolo ha portato a due studi imperniati sul concetto della “dose intensification”, l’uno basato sul progressivo incremento della dose somministrata, l’altro sull’aumento della frequenza delle somministrazioni. In entrambi gli studi la risposta globale osservata è stata del 40% e in tutti i casi si trattava unicamente di risposte parziali. Apparentemente i pazienti che rispondevano al rituximab erano anche i pazienti la cui malattia era risultata sensibile alla fludarabina, mentre i pazienti fludarabina resistenti avevano minore probabilità di rispondere. In considerazione di questo e del noto sinergismo in vitro tra analoghi purinici e rituximab sono stati condotti vari studi con lo scopo di valutare l’associazione fludarabina-rituximab e fludarabina-ciclofosfamide-rituximab. Tali trials hanno suggerito come tali associazioni siano in grado di determinare un significativo incremento di remissioni complete cliniche e molecolari e hanno costituito la base di partenza per due importanti studi randomizzati internazionali tuttora in corso riguardanti pazienti con LLC-B all’esordio o pretrattati dove viene confrontata la combinazione fludarabina-ciclofosfamide con fludarabina-ciclofosfamide-rituximab.



 
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