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Ricerca Clinica

La ricerca clinica è una procedura sperimentale avente per oggetto di studio il paziente e per obiettivo la conferma della validità di interventi medici volti a migliorare la risposta terapeutica. La metodologia con cui procedere alla valutazione dell’efficacia terapeutica e del sicuro impiego di nuove sostanze si è modificata nel corso dei tempi, ma solo negli ultimi cinquant’anni è stato unanimemente riconosciuto che le ricerche cliniche che obbediscono ai principi della sperimentazione scientifica rappresentano la sola base di affidabile conoscenza. La sperimentazione clinica o clinical trial rappresenta, quindi, una forma di esperimento pianificato condotto su pazienti e disegnato allo scopo di definire quale sia il migliore dei trattamenti possibili per i futuri pazienti affetti da una specifica condizione patologica. La pianificazione della sperimentazione clinica prevede che ipotesi sperimentale, osservazione, misurazione, classificazione dei dati ed interpretazione dei risultati obbediscano a criteri di rilevanza scientifica, fattibilità etica e correttezza metodologica.

  • Rilevanza scientifica - Ogni sperimentazione clinica deve prevedere la risposta ad un valido quesito clinico che possieda caratteristiche di plausibilità e rilevanza. Base di partenza per la conduzione di una sperimentazione clinica deve essere la conoscenza della frequenza e della prognosi della patologia oggetto di studio, così come la conoscenza dell’efficacia e della tossicità dei trattamenti attualmente disponibili. Affinchè la sperimentazione risulti plausibile debbono essere note le caratteristiche di efficacia e di tossicità del nuovo trattamento, in modo da evidenziare gli elementi per cui esso potrebbe rappresentare un miglioramento rispetto al trattamento standard. Non da meno deve essere la valutazione della rilevanza della sperimentazione: al di là della dimostrazione matematica della significativa differenza dei risultati (anche una piccola differenza può risultare statisticamente significativa quando i campioni in esame siano particolarmente numerosi), occorre che tale differenza possieda una significatività clinica, in quanto risultati di scarsa rilevanza clinica è improbabile che possano modificare la pratica terapeutica.
  • Fattibilità etica - Ogni sperimentazione clinica richiede un’attenta valutazione riguardo all’eticità della partecipazione dei pazienti allo studio. I principi etici che l’attuale società civile si impone sono sottolineati nella Dichiarazione di Helsinki, proposta dalla World Medical Association nel 1960 ed integrata successivamente nel 1975. Il medico è tenuto ad operare per il beneficio del paziente e ad evitare che subisca qualsivoglia danno morale o fisico ed il paziente deve essere libero di decidere della propria salute. Di preminente importanza è, dunque, evitare qualsiasi sofferenza, effetto indesiderato o diminuzione della libertà di scelta a coloro che partecipano alla sperimentazione clinica. Esiste un chiaro conflitto tra l’obbedienza alle regole della sperimentazione clinica controllata e la prevalenza dell’interesse del singolo paziente. L’etica individuale richiede che il singolo paziente riceva il trattamento che sia ritenuto il migliore ai fini del suo beneficio, mentre l’etica collettiva è volta al progresso della conoscenza scientifica per offrire la migliore terapia ai pazienti futuri. Una cieca aderenza all’etica collettiva è inaccettabile, poiché porterebbe all’uso dei soggetti sperimentali contro la loro volontà, come accadde durante la nefanda era nazista. Tuttavia, la imperturbabile aderenza all’etica individuale comporterebbe l’impossibilità di condurre la sperimentazione clinica e segnerebbe la fine di ogni significativo progresso terapeutico. Applicare al singolo paziente il trattamento ritenuto più idoneo significherebbe utilizzare la terapia che il suo curante ritiene essere la migliore, ma la decisione del curante rappresenterebbe solo un’opinione, se non fosse suffragata dal principio di validità dei grandi numeri derivati dagli studi controllati. La metodologia della rigorosa sperimentazione scientifica, introdotta nell’era galileiana, ha sostituito al criterio soggettivo basato sull’autorità della fonte di informazione l’oggettività del principio di verificabilità e riproducibilità basato sull’autorevolezza del rigore scientifico che consente di distinguere i dati veri da quelli presunti, anche se prodotti con buona fede. La metodologia del controllo e del confronto è quella che ha permesso i progressi della scienza moderna e non solo in campo medico-oncologico. La conduzione della sperimentazione clinica controllata richiede, ovviamente, un bilanciato compromesso tra l'etica dell'individuo e l'’tica collettiva: la principale motivaziione del clinical trial è il soddisfacimento dell'’tica collettiva, ma è doveroso prestare altrettanta attenzione all’etica dell’individuo e rifiutare la sperimentazione che richieda una completa rinuncia alla libertà di scelta del paziente. Di qui la necessità del consenso informato da parte del paziente e la necessità di un Codice di Deontologia Medica capace di rappresentare la guida alla progettazione, conduzione, registrazione e relazione degli studi clinici condotti su soggetti umani. In Italia la problematica del consenso all’atto medico e dell’adeguata informazione è stata di recente attualità ed ha portato alla pubblicazione del Codice di Deontologia Medica da parte del Consiglio Nazionale della Federazione Nazionale degli Ordini dei Medici-Chirurghi e degli Odontoiatri (FNOMCeO) e successivamente alla promulgazione del Decreto Ministeriale 15 luglio 1997 “Recepimento delle linee guida dell’Unione Europea di buona pratica clinica per la esecuzione delle sperimentazioni cliniche di medicinali” (Gazzetta Ufficiale, 191, 18 agosto 1997). Questo documento definisce “ la buona Pratica Clinica (Good Clinica Practice o GCP) è uno standard internazionale di etica scientifica per progettare, condurre, registrare e relazionare gli studi clinici che coinvolgono soggetti umani. L’aderenza a questi standard di GCP garantisce pubblicamente non solo la tutela dei diritti, della sicurezza e del benessere dei soggetti che partecipano allo studio, in conformità con i principi della Dichiarazione di Helsinki, ma anche l’attendibilità dei dati relativi allo studio clinico” - “Questa linea guida di Buona Pratica Clinica ha l’obiettivo di fornire uno standard comune a Unione Europea (UE), Giappone e Stati Uniti per facilitare la mutua accettazione dei dati clinici da parte delle autirità regolatorie di queste aree geografiche”.
  • Correttezza metodologica - In campo oncologico si riconoscono vari tipi di clinical trials, tutti inerenti a nuovi approcci al trattamento del cancro e basati sull’impiego della chirurgia, della terapia radiante e della chemioterapia. Oggetto di studio sono la prevenzione, la diagnosi, il controllo, la terapia, così come l’impatto psicologico della malattia o il miglioramento della qualità di vita.

La maggior parte dei clinical trials viene condotta per fasi: ogni fase ha lo scopo di fornire specifiche informazioni alla conoscenza clinica e per ogni fase risultano eligibili pazienti con specifiche condizioni cliniche.

  • Studi di fase I - Scopo degli studi di fase I è quello di stabilire la migliore via di somministrazione di una nuova sostanza che si sia dimostrata attiva contro il cancro ed è quello di stabilire il margine terapeutico ovvero il limite tra efficacia terapeutica sulla neoplasia e tossicità per l’organismo colpito dalla neoplasia. Questi studi implicano considerevoli rischi di tossicità, visto che questa non è prevedibile con tests di laboratorio o mediante sperimentazione sull’animale: per questo motivo gli studi di fase I vengono proposti solo a pazienti per i quali non si conosce altro possibile ed efficace trattamento.
  • Studi di fase II - Una volta che sia stata stabilita la più adeguata dose terapeutica di un nuovo trattamento, si procede alla fase II con lo scopo di verificare in quale tipo di neoplasia esso sia efficace. Usualmente non più di 100-200 pazienti con neoplasia di pari istologia e non più responsiva ai trattamenti convenzionali vengono sottoposti al nuovo protocollo terapeutico. Se la neoplasia mostra una misurabile riduzione per almento un mese e se almeno il 20% dei pazienti rispondono in tal senso, allora il trattamento viene giudicato attivo nei confronti di quella neoplasia.
  • Studi di fase III - Dopo che un nuovo trattamento si è mostrato ragionevolmente efficace nei confronti di una specifica neoplasia è necessario che venga comparato con quello che è considerato lo standard terapeutico attuale. Scopo di questi studi è la ricerca di nuovi trattamenti che possano produrre un incremento della risposta ottenibile con i trattamenti standard. La migliore risposta consiste in più lunga sopravvivenza e/o minore percentuale di ricaduta e/o miglioramento della qualità di vita e/o minore incidenza ed entità di effetti collaterali. Gli studi di fase III richiedono campioni di pazienti molto numerosi per poter giungere a dimostrare, con “ragionevole certezza”, che i risultati ottenuti differiscono in maniera significativa in funzione del tipo di trattamento.
  • Studi di fase IV - Un trattamento che, superando in uno studio fase III l’efficacia dell’attuale standard, divenga il nuovo standard terapeutico, necessita di ulteriore monitoraggio a seguito dell’approvazione ministeriale e della commercializzazione. Questa fase di sorveglianza è necessaria ad individuare eventuali effetti collaterali e a confermare l’efficacia del trattamento quando esso viene impiegato su larga scala e per lunghi periodi di tempo.

Gli studi clinici di fase III rappresentano il più completo esempio di sperimentazione clinica e la più rigorosa applicazione della metodologia della ricerca scientifica. La correttezza metodologica si basa su confronto, comparabilità e pianificazione.

  • Confronto - è necessario comparare il risultato ottenuto nel campione di pazienti sottoposti al nuovo trattamento (casi) con il risultato ottenuto nel campione di pazienti sottoposti al trattamento standard (controlli). Quando non esistesse il trattamento standard per una specifica patologia, allora il gruppo dei controlli potrà essere costituito da pazienti non trattati e solo osservati nel tempo.
  • Comparabilità - la metodologia del confronto assume che, pena la non corretta interpretazione dei risultati, i campioni a confronto siano comparabili, ossia il più possibile simili, tranne che per il tipo di trattamento eseguito. Se così non fosse, le differenze di risultato ottenute potrebbero essere attribuibili non al diverso trattamento, bensì alle diverse caratteristiche dei campioni in studio. Per ottenere che la variabilità biologica dei soggetti in studio venga distribuita uniformemente fra i diversi tipi di trattamento si ricorre al processo di randomizzazione. La randomizzazione consiste nella casuale attribuzione al gruppo dei controlli (trattamento standard) o al gruppo dei casi (trattamento sperimentale) per ciascuno dei pazienti eligibili per lo studio. La casuale distribuzione al gruppo terapeutico e l’elevato numero di pazienti necessari alla conduzione di una sperimentazione clinica randomizzata e controllata fanno sì che la variabilità delle caratteristiche biologiche venga distribuita in maniera mediamente uniforme tra i gruppi ed ottiene che essi si diversifichino sostanzialmente quanto a trattamento, ma solo casualmente quanto a variabili biologiche conosciute e sconosciute. Sarà compito della matematica statistica misurare le differenze sostanziali, pur mascherate dalla variabilità casuale. Con questa procedura si ottengono le condizioni necessarie al confronto dei risultati per mezzo dei tests statistici - basati sulla valutazione probabilistica dei fenomeni - ottenendo: • eliminazione dell’errore sistematico (bias) dovuto alla eventuale disomogenea distribuzione dei pazienti nei gruppi, quando questa dipendesse dal giudizio clinico • bilanciamento casuale dei fattori prognostici ovvero di quelle caratteristiche cliniche che sono in grado di influenzare la risposta alla terapia • corretto e più facile impiego dei tests statistici • maggiore affidabilità e credito dei risultati prodotti • possibilità di inclusione dei dati rilevati in studi di valutazione globale di efficacia (meta-analisi)
  • Pianificazione - La pianificazione assicura alla sperimentazione clinica la correttezza delle conclusioni, in quanto certifica la adeguatezza ed il corretto impiego degli strumenti utilizzati per l’ottenimento e l’analisi dei risultati. Non può essere condotto una sperimentazione clinica controllata senza che venga dichiarato il piano procedurale dello studio, sotto forma di protocollo. I vari paragrafi del protocollo debbono esastivamente motivare la conduzione e la modalità di conduzione dello studio, rispondendo efficacemente alle seguenti domande: • perché viene condotto questo studio, basandosi su quali conoscenze acquisite e su quali ipotesi di partenza? • che cosa prevede questo studio? • quali sono i pazienti eligibili per lo studio? • quali sono le ipotesi di risultato, alla luce delle conoscenze attuali e alle condizioni sopra descritte? • che cosa si intende per risposta alla terapia sperimentale e come si misura la risposta? • quali sono i termini del confronto e per mezzo di quali tecniche matematiche vengono confrontati i risultati? • qual’è la dimensione dello studio? Ovvero quanti “casi” e quanti “controlli” sarà necessario arruolare per dare una risposta all’ipotesi di lavoro? • quale sarà la durata dello studio?

SPERIMENTAZIONE CLINICA

Informazioni per il paziente

  • Domanda. Che cosa è la sperimentazione clinica in campo oncologico?
  • Risposta. Sperimentazione clinica controllata o clinical trial è uno studio pianificato condotto su pazienti ammalati di cancro, con lo scopo di rispondere a precise domande riguardanti l’efficacia di nuovi trattamenti e/o di nuove modalità di impiego di trattamenti già sperimentati.

 

  • Domanda. Qual’è il fine ultimo della sperimentazione clinica controllata?
  • Risposta. I risultati della sperimentazione clinica controllata accrescono la conoscenza medica e guidano la decisione medica all’impiego del trattamento capace di ottenere il beneficio del paziente, valutato in termini di più lunga sopravvivenza e/o di migliore qualità di vita e/o di minore incidenza o entità di effetti collaterali e/o di minore incidenza di ricadute di malattia.

 

  • Domanda. Qual’è l’importanza della sperimentazione clinica controllata?
  • Risposta. I progressi della scienza e della medicina in particolare sono il risultato di nuove idee e di nuovi approcci terapeutici la cui efficienza deve essere comprovata attraverso la sperimentazione. I nuovi trattamenti terapeutici (trattamenti sperimentali) debbono provare di essere sicuri ed efficaci, più sicuri ed efficaci dei trattamenti attuali per poter essere scelti come terapia standard, ovvero come terapia di prima scelta nei confronti di una specifica condizione patologica. I principi della sperimentazione scientifica, cui il clinical trial risponde, assicurano la ragionevole certezza dei risultati ottenuti e, quando questi siano positivi, autorizzano l’estensione del trattamento sperimentale a tutti i pazienti portatori della medesima patologia.

 

  • Domanda. Esistono vari tipi di sperimentazione clinica?
  • Risposta. Sì, esistono numerosi tipi di clinical trial. La risposta della sperimentazione clinica può rigurdare la prevenzione, la diagnosi, il controllo, la cura di una neoplasia, come pure lo studio dell’impatto psicologico della diagnosi sul paziente e sulla famiglia, la prevenzione degli effetti collaterali della terapia, il miglioramento della qualità di vita durante la malattia o durante la terapia, il controllo del dolore neoplastico.

 

  • Domanda. Esistono varie fasi della sperimentazione clinica?
  • Risposta. Sì, lo studio dell’efficacia terapeutica di un nuovo trattamento passa attraverso varie fasi sperimentali, ciascuna delle quali deve rispondere a specifici interrogativi e a ciascuna delle quali possono essere assegnati pazienti in specifiche condizioni cliniche. Si riconoscono almeno quattro fasi attraverso le quali viene confermata e monitorata l’efficacia di un nuovo trattamento, ma le prime tre sono quelle considerate effettivamente sperimentali. Studi di fase I: rispondono alla domanda “Di questo nuovo trattamento, che so essere tossico per la cellula neoplastica, qual’è la dose e la via di somministrazione capace di ottenere i migliori risultati nell’uomo?” - Questi studi, volti alla ricerca sperimentale del dosaggio efficace, comportano notevoli rischi di tossicità per i pazienti che vi si sottopongono, per cui l’etica di comportamento richiede che solo pazienti per i quali non esiste altro trattamento utile conosciuto possano essere arruolati e solo previo consenso informato. Studi di fase II: rispondono alla domanda “A questo nuovo trattamento, che so essere tossico per la cellula neoplastica e del quale conosco la dose e la via di somministrazione più efficace e del quale conosco il margine terapeutico (limite tra efficacia terapeutica sulla neoplasia e tossicità per l’organismo colpito da neoplasia), quali tipi di neoplasia mostrano una risposta misurabile?” - Questi studi possiedono una tossicità accettabile e sono volti a gruppi di 100-200 pazienti per ogni tipo di neoplasia con lo scopo di documentare quali tipi di neoplasia sono più responsivi alla sostanza in sperimentazione. Quando il trattamento sperimentale ottenga una risposta misurabile per almeno un mese e in almeno il 20% dei soggetti sottoposti a trattamento, allora si ha ragionevole certezza della sua efficacia su quella specifica neoplasia. Studi di fase III: rispondono alla domanda “L’uso di questo nuovo trattamento, che so essere tossico per la cellula neoplastica, del quale conosco la dose e la via di somministrazione più efficace, il margine terapeutico e l’attività nei confronti di questa specifica neoplasia, produce migliori risultati rispetto al trattamento standard?” - Questi studi si basano sul confronto di gruppi di pazienti, gli uni sottoposti al trattamento standard e gli altri al trattamento sperimentale. L’attribuzione all’uno o all’altro trattamento deve essere casuale e la dimensione dello studio deve essere elevata per fare sì che le caratteristiche biologiche dei pazienti si distribuiscano in maniera casuale tra i trattamenti. I pazienti usualmente eligibili per gli studi di fase III sono quelli che, con definite caratteristiche di malattia, non sono stati precedentemente trattati. Studi di fase IV: rappresentano, in effetti, la fase osservazionale ovvero il monitoraggio a lungo termine dei trattamenti sperimentali che, una volta superate le precedenti fasi di studio, entrano nella pratica terapeutica e vengono estesi a larga fascia di pazienti. Sono utili alla conferma dell’efficacia, della percentuale e della durata di risposta oltre che alla definizione, su larga scala, dell’incidenza e severità degli effetti indesiderati a breve e lungo termine.


 
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