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Cellule Staminali e Terapia Cellulare

Il Laboratorio per la Ricerca sulle Cellule Staminali e la Unità Clinica per il Trapianto di Cellule Staminali e la Terapia Cellulare, producono una attività di ricerca diretta verso lo sviluppo di nuove strategie per la cura dei tumori ematologici ed alcune situazioni di insufficienza d’ organo (“medicina rigenerativa”). L’ attività si articola, a livello preclinico, in due differenti laboratori di ricerca che si occupano della biologia delle cellule staminali emopoietiche e della immunologia ed immunoterapia dei tumori ematologici e della immunologia dei trapianti. L’ unità clinica comprende una struttura GMP per la terapia cellulare e genica, un laboratorio per la processazione e la conservazione delle cellule staminali od altri prodotti di terapia cellulare.

PROGETTO SCIENTIFICO (Clinico):
Immunoterapia adottiva delle leucemie acute mieloidi (AML) ad alto rischio con cellule Natural Killer (NK) aploidentiche non-compatibili per il ligando KIR.

Le cellule NK sono i principali effettori anti-leucemici nel contesto del trapianto di cellule staminali emopoietiche aploidentiche. Nel nostro studio, ono eleggibili pazienti con AML ad alto rischio, primitiva o secondaria, di età superiore a 18 anni in condizioni di remissione completa o parziale. La terapia immunosoppressiva consiste di fludarabina 125 mg/m2 e ciclofosfamide 4g/m2 ed è seguita dalla reinfusione di cellule NK aploidentiche, incompatibili per il ligando KIR. L’ obbiettivo primario dello studio è la valutazione della fattibilità della purificazione e reinfusione di 5x106 cellule NK /Kg in almeno il 40% dei pazienti riceventi.

PROGETTO SCIENTIFICO (Clinico):
Studio pilota per la reinfusione intraepatica di cellule staminali (CS) CD133+ altamente purificate in pazienti con insufficienza epatica terminale non candidabili al trapianto d’ organo.

Le CS del midollo osseo hanno mostrato la capacità di partecipare ai processi riparativi di tessuti non-emopoietici dopo danno d’ organo. Nel nostro studio, è previsto l’ arruolamento di 21 pazienti che verranno trattati con il fattore di crescita granulocitario G-CSF per indurre la mobilizzazione delle CS. Le CS verranno poi raccolte mediante leucoaferesi e selezionate positivamente in base alla espressione del CD133. Successivamente le CS CD133+ verranno reinfuse nell’ arteria epatica dei pazienti con insufficienza d’ organo terminale. L’ obbiettivo primario è lo studio della sicurezza della reinfusione intraepatica di numeri crescenti di CS CD133+ autologhe.

PROGETTO SCIENTIFICO (Ricerca Traslazionale):
Isolamento, caratterizzazione, differenziamento ed espansione di cellule staminali mesenchimali (MSCs) midollari umane.

Il midollo osseo contiene almeno due popolazioni di CS, emopoietiche e non-emopoietiche, le MSCs. Le MSCs possono differenziare, in vitro e in vivo, in multipli tessuti che originano dai tre foglietti embrionali.. Inoltre, le MSCs hanno mostrato capacità immunosoppressiva attraverso la inibizione della proliferazione ed attivazione dei T linfociti. Obbiettivi dello studio sono 1) isolamento delle MSCs da aspirati midollari; 2) caratterizzazione fenotipica delle MSCs attraverso citofluorimetria; 3) caratterizzazione delle MSCs attraverso lo studio della capacità di generare tessuto adiposo, osseo e cartilagineo in vitro; 4) espansione delle metodiche colturali di MSCs secondo GMP per lo sviluppo di uno studio clinico per la prevenzione della malattia del trapianto contro l’ ospite (GVHD) nel contesto del trapianto di cellule staminali allogeniche.

PROGETTO SCIENTIFICO (Ricerca di base):
Espressione dell’ enzima immunoregolatorio indoleamina 2,3-deoxigenasi (IDO) nelle neoplasie ematologiche.
Alcune pubblicazioni recenti hanno dimostrato la capacità immunosoppressiva di IDO attraverso la inibizione della proliferazione ed attivazione dei T linfociti. In particolare, la alta espressione di IDO è stata trovata in numerosi tumori solidi. Scopo del nostro studio è la valutazione della espressione di IDO nelle cellule staminali normali e nelle cellule leucemiche. Inoltre, la espressione di IDO verrà correlata con il comportamento clinico dei pazienti in esame e con la attivazione di T linfociti ad attività regolatoria.

PROGETTO SCIENTIFICO (Clinico):
Vaccinazione anti-idiotipo con cellule dendritiche (DCs) nei pazienti con Mieloma Multiplo (MM).
La reinfusione di DCs, caricate con antigeni associate al tumore, ha mostrato la capacità di indurre una risposta immunitaria anti-neoplastica specifica e di indurre la regressione della neoplasia in alcuni casi. Nel nostro studio, sono arruolabili pazienti con MM sottoposti a doppio trapianto autologo di cellule staminali. Le DCs, generate da monoliti, sono poi reinfuse ogni 15 gorni per almeno 5 somministrazioni. L’ obbiettivo dello studio è quello di indurre una risposta immunitaria T-cellulare contro l’ antigene del MM cioè l’ idiotipo.

PROGETTO SCIENTIFICO (Traslazionale):
Immunoterapia adottiva anti-idiotipo nei pazienti con MM.
Nel MM la infusione di linfociti allogenici da donatore compatibile hanno indotto spesso la regressione della malattia a prezzo di una significativa tossicità. Nel nostro studio, le DCs allogeniche vengono “caricate” con l’ antigene tumorale del paziente (Idiotipo), ed utilizzate per espandere, ex vivo, T-linfociti diretti verso le cellule tumorali ma non verso i tessuti normali.

PROGETTO SCIENTIFICO (Traslazionale):
Espansione ex vivo di cellule staminali emopoietiche CD34+ (HSC) del cordone ombelicale mediante il sistema DIDECO “Pluricell System”.
Il DIDECO “Pluricell system” è un sistema chiuso costituito da una fiasca per coltura cellulare e da un kit di citochine emopoietiche. Da studi preliminary, questo sistema sembra essere in grado di espandere le cellule staminali CD34+ in un periodo di 12 giorni. Scopo del nostro studio è quello di valutare la fattibilità della espansione, ex vivo, di cellule staminali del cordone ombelicale in previsione del loro utilizzo clinico.

PROGETTO SCIENTIFICO (Ricerca di base):
Isolamento e caratterizzazione di cellule staminali mesenchimali multipotenti (MAPCs)
Le MAPCs rappresentano una popolazione di cellule staminali midollari di origine mesenchimale in grado di differenziare, in vitro, verso multipli tessuti, inclusi gli epiteli. In vivo, le MAPCs si sono dimostrate in grado di contribuire alla riparazione di tessuti in caso di danno d’ organo. Scopo del nostro studio è l’ isolamento, la purificazione e la espansione di MAPCs umane in grado di differenziare in tessuto epatico in modelli xenogenici utilizzando animali immunocompromessi.

PROGETTO SCIENTIFICO (Ricerca di base):
Studio della funzione immunogenica dei progenitori emopoietici CD34+.
L’antigene CD34 identifica una sottopopolazione di cellule emopoietiche arricchita in cellule staminali e progenitori a vari livelli di commissionamento. Studi recenti del nostro gruppo hanno dimostrato che una frazione di cellule CD34+ hanno ha la capacità di captare antigeni, processarli e presentarli ai linfociti T, attività tipiche delle cellule che presentano l’antigene (Antigen-Presenting Cells, APC). In vivo, l’infusione di dosi elevate di cellule CD34+ è stata associata a un rischio maggiore di GVHD dopo trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche. Scopo dello studio è di definire i meccanismi alla base della attività APC delle cellule CD34+, di identificare e separare la sottopopolazione provvista di questa attività, e di chiarire gli effetti immunologici della interazione tra cellule CD34+ e effettori immunitari, tra cui linfociti T helper, linfociti T citotossici e cellule NK.

PROGETTO SCIENTIFICO (Ricerca traslazionale):
Studio del ruolo delle cellule che presentano l’antigene (APC) nella patogenesi della GVHD dopo trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche.
Le APC sono leucociti che hanno la capacità di captare e processare antigeni per poterli poi presentare ai linfociti T antigene-specifici. Cellule con attività APC includono le cellule denritiche (DC), i monociti/macrofagi, i linfociti B e una frazione di cellule CD34+. Le DC sono le più potenti APC. Le DC sono estremamente eterogenee, e comprendono numerose sottopopolazioni con funzione e origine distinta. Studi animali hanno chiaramente dimostrato che le DC sono essenziali alla patogenesi della GVHD dopo trapianto, e che le DC del donatore e del ricevente possono avere ruoli distinti. Scopo dello studio è di definire il ruolo delle DC e delle altre APC nel trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche nell’uomo. Lo studio si articola su tre linee di ricerca: 1) studio della correlazione tra composizione e funzione APC del prodotto di cellule staminali e esito del trapianto; 2) studio della composizione e funzione APC del ricevente prima del trapianto e esito del trapianto; 3) studio del recupero immunologico delle APC dopo trapianto nei pazienti con GVHD acuta e cronica.

PROGETTO SCIENTIFICO (Ricerca traslazionale):
Valutazione preclinica di farmaci che modulino la sopravvivenza e/o la funzione delle APC in vitro.
Le APC sono leucociti che hanno la capacità di captare e processare antigeni per poterli poi presentare ai linfociti T antigene-specifici. Le DC sono le più potenti APC. Le DC sono estremamente eterogenee, e comprendono numerose sottopopolazioni con funzione e origine distinta. In vitro, grandi quantità di DC possono essere ottenute a partire da monociti o progenitori emopoietici. Studi animali hanno chiaramente dimostrato che le DC sono essenziali alla patogenesi della GVHD dopo trapianto. Attualmente non si conoscono farmaci che possano agire direttamente e specificamente sulle DC. Scopo dello studio è di definire in vitro strategie farmacologiche che inibiscano la maturazione o la sopravvivenza delle DC in vitro. Tra queste le più importanti sono: blocco di NFkB con inibitori del proteasome; blocco della trasmissione del segnale attraverso le MAP kinasi (essenziale alla maturazione); blocco della trasmissione del segnale attraverso la via PI3K/Akt (essenziale alla sopravvivenza).



 
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